本故事发生在清朝末年，靖王爷(徐连生 饰)（徐连升(- 饰) 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡间郎中喜来乐(李保田 饰)（李保田 饰）。没想到被宫里御医王天和(杜雨露 饰)（杜雨露 饰）断为绝症的格格(朱雅娜 饰)，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，基本不想留在京城这个诟谇之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王御医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅屡屡躲过暗杀，更是凭借自创的偏方怪招在京城取得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施(沈傲君 饰)（沈傲君 饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的妻子胡氏(梁丽 饰)（梁丽 饰）本便是个欠好惹的母大虫，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，乃至获得了天子和慈禧(宋晓英 饰)的赏识，王御医也加紧...
